Forschungsprojekte

Projektleitung: Prof. Ulrich Kintscher

Forscher: Niklas Beyhoff

Die Funktion des Herzens wird maßgeblich durch seinen (intakten) Aufbau determiniert. Nahezu alle kardiovaskulären Erkrankungen gehen mit einer Veränderung im Feinbau des Herzens einher („kardiales Remodeling“), was sich in einer Beeinträchtigung der myokardialen Mechanik widerspiegeln kann. Ziel des Forschungsprojektes ist das bessere Verständnis dieser Umbauprozesse und ihrem Einfluss auf die myokardiale Mechanik für die Identifikation neuer diagnostischer Techniken. Hierbei sollen modernste Bildgebungsverfahren wie Speckle-tracking Echokardiographie zum Einsatz kommen, welche mit histologischen Daten und Biomarkern korreliert werden können.

Projektleitung: Prof. Ulrich Kintscher
Forscher: Eleya Sameer
Förderung: Else Kröner Fresenius Stiftung (EKFS)

Die chronische Herzinsuffizienz (HI) ist eine Erkrankung, bei der das Herz die erforderliche Pumpleistung nicht mehr erbringen kann. Seit kurzem besteht ein großes Interesse an der Charakterisierung von Lipiden als Biomarker, als molekulare Mediatoren und als therapeutische Substanzen zur Prävention und Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen einschließlich der Herzinsuffizienz. Hierzu hat im Wesentlichen die Entwicklung neuer Technologien zur Analyse von Lipiden auf Systemebene, das sog. Lipidomic Profiling, durch sensitive massenspektrometrische (MS) Verfahren beigetragen. Parallel konnten Lipide als neue endogene Mediatoren der kardialen Morphologie und Funktion charakterisiert werden.
Ziel dieser Studie ist die Charakterisierung von zirkulierenden und kardialen Lipiden während der Pathogenese der Herzinsuffizienz. Hierfür werden wir molekulare, zelluläre, und in-vivo Versuchsansätze mit State-of-the-Art Lipidomic Profiling kombinieren. Wir wollen neue Lipidmediatoren der Pathogenese der chronischen Herzinsuffizienz identifizieren und wir wollen verstehen, wie zelluläre Lipide zur pathologischen Antwort von etablierten kardialen Stressoren beitragen.

Projektleitung: Prof. Ulrich Kintscher und PD Anna Foryst-Ludwig
Forscher: Sarah Julia Qaiyumi
Förderung: Charité


Wie kürzlich von unsere Gruppe gezeigt, vermittelt die Fettsäure Palmitoleinsäure (C16:1) die Entstehung einer trainings-induzierten physiologischen Hypertrophie in Kardiomyozyten. Während über die in vivo Auswirkungen dieser Fettsäure auf das Herz von der AG Kintscher schon einige Aspekte erforscht wurden, bleiben jedoch die fundamentalen molekularen Wirkmechanismen, durch die C16:1 die physiologische Hypertrophie vermittelt, weitgehend ungeklärt.
Momentan ist die Erkenntnis, dass C16:1 in Kardiomyozyten eine AKT-Phosphorylierung auslöst, der einzige Hinweis darauf, wie der besagte kardiale Wachstumsprozess durch die Fettsäure induziert wird (Foryst-Ludwig et al.) Ziel dieses Projekts ist es daher, die molekularen Effekte von Palmitoleinsäure auf das Downstream Signaling von AKT mittels verschiedener molekularbiologischer Methoden in Kardiomyozyten zu entschlüsseln.

Projektleitung: PD Anna Foryst-Ludwig und  Prof. Ulrich Kintscher
Forscher: Iris Betz, Sarah Brix
Förderung: Charité

Dieses Projekt beschäftigt sich mit den Auswirkungen der Fettsäure Palmitoleinsäure (C16:1) auf die Funktion von nukleären Hormonrezeptoren im Herzen, insbesondere mit der Rolle dieser Fettsäure bei der Entstehung von physiologischer Hypertrophie. Während über die in vivo Auswirkungen auf das Herz bereits einiges bekannt ist, sind indes die grundlegenden molekularen Mechanismen des Signalings von Palmitoleinsäure weitgehend ungeklärt.
Nukleäre Hormonrezeptoren gehören zu der Gruppe von Transkriptionsfaktoren, die innerhalb der Zelle v.a. zytoplasmatisch und nukleär lokalisiert sind. Typische Liganden stellen Hormone und Lipidmetaboliten dar, so z. B. Steroide, Androgene oder auch Vitamin A.
Das Ziel des Projektes ist es, mittels Genomsequenzierung mehr über die genauen Signalwege und Auswirkungen dieser als adipokin beschriebenen Fettsäure in Bezug auf prohypertrophische Effekte zu erfahren.
Mittels Sequenzierung Kooperation mit dem Helmholtz-Institut in München planen wir, die durch C16:1 Stimulation induzierten Expressionsunterschiede zu untersuchen.
Dadurch möchten wir mehr über die grundlegenden molekularen Wirkmechanismen erfahren, um C16:1 in naher Zukunft als eine neue therapeutische Option für die medikamentöse Behandlung der Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz zu etablieren.

Projektleitung: Prof. Ulrich Kintscher und PD Anna Foryst-Ludwig
Forscher: Zsofia Ban
Förderung: DFG

Über Estrogen-Rezeptor alpha ist bekannt, dass es eine wichtige Rolle bei metabolischen Prozessen und insbesondere bei Übergewicht spielt. In diesem Projekt nahmen wir uns vor, die Auswirkungen von diesem nuklearen Rezeptor spezifisch im Fettgewebe während Hoch-Fett-Zufuhr zu untersuchen. Hierfür verwendeten wir einen fettgewebe-spezifischen Knock-out Modell (atERKO).
Überraschenderweise, wurden wir nicht mit der Auslenkung metabolischer Parameter konfrontiert worden, sondern mit sehr schweren Entzündungsprozessen im Uterus der Tiere. Diese waren durch hohe Neutrophil-Infiltrationsraten und niedrige Anzahl an "anti-inflammatorischen" Makrophagen gekennzeichnet. Da unser Modell durch hohe Estradiolspiegel charakterisiert war, entschieden wir uns auf die Interaktionen zwischen Estrogen Signaltransduktion und Lipiden zu konzentrieren. In einem Lipid-Profiling Ansatz könnten wir C18:0 identifizieren, als eine durch Hochfettdiät hoch-regulierte Fettsäure. Diese zeigte sich in der Lage den Estrogen-Rezeptor alpha zu acylieren und gleichzeitig die durch Estradiol induzierte Transkriptionsaktivierung zu unterdrücken. Außerdem konnte C18:0 die anti-inflammatorischen Effekte von Estradiol auf Makrophagen inhibieren.
Zusammenfassend, interessieren wir uns in diesem Projekt für die molekularen Mechanismen die hinter der Fähigkeit von Fettsäuren stehen, die Funktion von nukleären Hormonrezeptoren, wie z.B. der Estrogen-Rezeptor alpha, zu beeinflussen.

Projektleitung: Prof. Ulrich Kintscher
Forscher: Jana Grune
Funding: Bayer Pharma AG


Die Blockade des Mineralokortikoidrezeptors (MR) durch Antagonisten stellt eine hocheffiziente Therapie für die Behandlung der Herzinsuffizienz und der arteriellen Hypertonie dar. Die etablierten MR-Antagonisten wie Spironolacton und Eplerenon wirken den negativen Effekten der MR-Aktivierung entgegen und zeigen protektive kardiovaskuläre Wirkungen. Allerdings ist die Therapie mit derzeit zugelassenen MR-Antagonisten oft durch Nebenwirkungen wie Hyperkaliämie, Gynäkomastie, Impotenz, erektile Dysfunktion und Menstruationsstörungen limitiert, so dass neue nicht-steroidale MR-Antagonisten mit verbessertem Nebenwirkungsprofil entwickelt wurden.
Finerenon ist ein neuer nicht-steroidaler MR-Antagonist mit hoher Selektivität und Wirksamkeit am MR, der ursprünglich von der Gruppe der Dihydropyridine abgeleitet wurde. Interessanterweise, zeigen die nicht-steroidalen MR-Antagonisten, im Vergleich mit etablierten steroidalen MR-Antagonisten, ein verändertes Bindungsverhalten am MR und in der Folge ein verändertes Genexpressionsprofil. Im Zentrum des vorliegenden Projekts steht deshalb die Charakterisierung der pharmakologischen Wirkungen von Finerenon auf das kardiale Genexpressionsprofil, sowie das kardiale Remodeling während der Drucklast-induzierten Hypertrophie.